Soonka iyo Kansarka: Farsamooyinka Molecular iyo Codsiga Clinical

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino iyo Valter D. Longo

Abstract | U nuglaanshaha unugyada kansarka ee nafaqo-xumada iyo ku tiirsanaanta dheef-shiid kiimikaad gaar ah ayaa soo baxaya calaamadaha kansarka. Cuntooyinka soonka ama soonka-ku-yeelka-cuntada (FMDs) waxay u horseedaan isbeddel ballaaran oo ku yimaada arrimaha koritaanka iyo heerarka dheef-shiid kiimikaadka, abuurista jawi yareyn kara awoodda unugyada kansarka si ay ula qabsadaan oo ay u noolaadaan oo sidaas u wanaajiso saameynta daaweynta kansarka. Intaa waxaa dheer, soonka ama FMD-yadu waxay kordhiyaan caabbinta kiimoterabiga caadiga ah laakiin maaha unugyada kansarka waxayna kor u qaadaan dib u soo kabashada unugyada caadiga ah, taas oo ka caawin karta ka hortagga waxyeelada iyo waxyeelada naf-gooyada ah ee daaweynta. Iyadoo soonka aan loo dulqaadan karin bukaanada, labadaba cilmi-baarisyada xayawaanka iyo kiliinikada waxay muujinayaan in wareegyada FMD-yada kalooriga yar ay yihiin kuwo macquul ah oo guud ahaan ammaan ah. Dhawr tijaabo oo caafimaad oo qiimaynaya saamaynta soonka ama FMD-yada ee daawaynta-dhacdooyinka xun ee degdega ah iyo natiijooyinka waxtarka ayaa socda. Waxaan soo jeedineynaa in isku darka FMDs ee leh kiimoterabi, immunotherapy ama daaweyn kale ay ka dhigan tahay istaraatiijiyad rajo leh oo lagu kordhinayo waxtarka daaweynta, ka hortagga iibka caabbinta iyo yareynta waxyeellooyinka.

Arrimaha la xidhiidha cuntada iyo hab-nololeedka ayaa ah go'aamiyaasha muhiimka ah ee khatarta ah in uu ku dhaco kansarka, iyadoo kansarrada qaarkood ay aad ugu tiirsan yihiin caadooyinka cuntada marka loo eego kuwa kale1�9. Iyadoo la raacayo fikraddan, buurnaanta waxaa lagu qiyaasaa inay ka dhigan tahay 14% ilaa 20% dhammaan dhimashada kansarka la xiriirta ee United Dawladaha 7 , taasoo horseedaysa tilmaamo ku saabsan nafaqada iyo dhaqdhaqaaqa jirka si loo yareeyo khatarta horumarinta kansarka6. Intaa waxaa dheer, marka la eego soo ifbaxa unugyada kansarka, laakiin aan ahayn unugyada caadiga ah, si ay u caasiyaan calaamadaha koritaanka ka-hortagga (sababtoo ah isbeddellada oncogenic) 10 iyo awood la'aantooda inay si habboon ula qabsadaan xaaladaha soonka11,12, waxaa jira xiiso sii kordheysa ee suurtogalka ah in Cuntooyinka kalooriyada ku xaddidan qaarkood waxay sidoo kale noqon karaan qayb muhiim ah oo ka mid ah kahortagga kansarka iyo, laga yaabee, daawaynta kansarka si ay u kordhiso waxtarka iyo dulqaadka wakiilada ka hortagga kansarka11�13.

In kasta oo tobankii sano ee la soo dhaafay aan aragnay isbeddello aan horay loo arag iyo horumarro la taaban karo oo laga gaaray daawaynta kansarka14,15, waxaa weli jirta baahi muhiim ah oo waxtar badan leh iyo, laga yaabo, hababka daaweynta waayo, burooyinka laakiin sidoo kale, iyo sida ugu muhiimsan, ee xeeladaha lagu dhimayo waxyeelada daawaynta kansarka15,16. Arrinta daawaynta-degdegga ah ee dhacdooyinka xun (TEAEs) waa mid ka mid ah caqabadaha ugu muhiimsan ee caafimaadka oncology15,16. Dhab ahaantii, bukaanno badan oo qaba kansar ayaa la kulma saameyn ba'an iyo/ama muddada dheer ee daaweynta kansarka, kuwaas oo laga yaabo inay u baahdaan isbitaal iyo daawaynta gardarrada (sida antibiyootiga, hematopoietic arimaha koritaanka iyo dhiig ku shubista) oo si qoto dheer u saameeya tayada noloshooda (tusaale ahaan, kiimoterabi lagu sameeyay neuropathy peripheral)16. Haddaba, xeelado wax ku ool ah oo lagu yareeyo sunta waa la dammaanad qaaday waxaana la filayaa inay yeeshaan saameyn caafimaad, bulsho iyo dhaqaale oo weyn15,16.

Soonku waxa uu ku qasbay unugyada caafimaadka qaba in ay galaan qayb gaabis ah iyo hab aad loo ilaaliyo oo ka ilaalinaya cayda sunta ah ee ka yimaadda dawooyinka kansarka iyada oo la dareensiinayo noocyada kala duwan ee unugyada kansarka ee daawayntan11,12,17. Daahfurkaani wuxuu tusinayaa in faragelin cunto oo keliya ay suurtogal tahay inay wax ka qabato dhinacyo kala duwan oo muhiim ah oo daawaynta kansarka ah.

Maqaalkan Ra'yiga ah, waxaanu kaga hadlaynaa sababta bayooloji ee loo isticmaalo soonka ama cuntooyinka ku dayashada soonka (FMDs) si loo caddeeyo shaahadaha laakiin sidoo kale si looga hortago loona daweeyo kansarka. Waxaan sidoo kale muujineynaa dardaarannada habkan tijaabada ah18,19 iyo daraasadaha caafimaad ee la daabacay iyo kuwa socda ee soonka ama FMDs lagu dabaqay bukaannada qaba kansarka.

Jawaabta Soonka Habaysan & Gacanta

Soonku wuxuu keenaa isbeddel ku yimaada dhaqdhaqaaqa dariiqooyin badan oo dheef-shiid kiimikaad ah oo la xidhiidha beddelka qaab awood u leh inuu dhaliyo tamar iyo dheef-shiid kiimikaad iyadoo la adeegsanayo ilo kaarboon ah oo laga sii daayo unugyada adipose-ka iyo qayb ahaan muruqa. Isbeddellada heerarka hormoonnada wareegga wareegga iyo dheef-shiid kiimikaadka waxay u tarjumaan hoos u dhaca qaybta unugyada iyo dhaqdhaqaaqa dheef-shiid kiimikaadka Unugyada caadiga ah oo ugu dambayntii ka ilaaliya cayda kiimikaad11,12. Unugyada kansarku, iyagoo u hoggaansama amarrada ka-hortagga korriinka ee ay farayaan xaaladahan gaajada, waxay yeelan karaan jawaab celin liddi ku ah unugyada caadiga ah sidaas darteedna waxay noqonayaan kuwo u nugul daaweynta kiimoterabiga iyo daaweynta kale ee kansarka.

Jawaabta Habboon ee Soonka

Jawaabta soonka waxaa lagu habeeyey qayb ahaan heerarka wareega wareega ee gulukooska, insulin, glucagon, hormoonka koritaanka (GH), IGF1, glucocorticoids. iyo adrenaline. Inta lagu jiro marxaladda hore ee nuugista ka dib, oo caadi ahaan socota 6-24 saacadood, heerarka insulintu waxay bilaabaan inay hoos u dhacaan, iyo heerarka glucagon ayaa kor u kaca, kor u qaadida burburka dukaamada glycogen ee beerka (kuwaas oo daalan ka dib qiyaastii 24saacadood) iyo natiijada sii deynta gulukooska tamarta.

Glucagon iyo heerarka hoose ee insulinku waxay sidoo kale kiciyaan burburka triglycerides (kuwaas oo inta badan lagu kaydiyo unugyada adipose) oo gala glycerol iyo acids dufanka bilaashka ah. Inta lagu jiro soonka, inta badan unugyadu waxay isticmaalaan acids dufanka leh si ay tamar u helaan, halka maskaxdu ay ku tiirsan tahay gulukooska iyo jirka ketone ee ay soo saaraan hepatocytes (jidhka ketone waxaa laga soo saari karaa acetyl-CoA oo laga soo saaro fatty acid ?-oxidation ama ketogenic amino acids). Marxaladda ketogenic ee soonka, jidhka ketone wuxuu gaaraa xaddiyada millimolar-ka, oo caadi ahaan bilaabma 2-3 maalmood ka dib bilowga soonka. Si wada jir ah oo ay weheliyaan glycerol dufan ka soo jeeda iyo asiidhyada amino, jidhka ketone ayaa shidaal geliya gluconeogenesis, kaas oo ilaalinaya heerarka gulukooska ee qiyaas ahaan 4mM (70mg per dl), kaas oo inta badan ay isticmaasho maskaxda.

Glucocorticoids iyo adrenaline waxay sidoo kale gacan ka geystaan ​​hagaajinta la qabsiga dheef-shiid kiimikaadka soonka, caawinta ilaalinta heerarka sonkorta dhiigga iyo kicinta lipolysis20,21. Waxaa xusid mudan, in kasta oo soonku uu ugu yaraan si ku meel gaar ah u kordhin karo heerarka GH (si loo kordhiyo gluconeogenesis iyo lipolysis iyo in la yareeyo qaadashada gulukooska durugsan), soonku waxa uu yareeyaa heerarka IGF1. Intaa waxaa dheer, xaaladaha soonka, IGF1 dhaqdhaqaaqa nafleyda waxaa lagu xakameynayaa qayb ahaan iyada oo la kordhinayo heerarka insulin-sida koritaanka borotiinka 1 (IGFBP1), kaas oo ku xiran wareegga IGF1 oo ka hortagaya is dhexgalka receptor22 unug u dhigma.

Ugu dambayntii, soonku waxa uu hoos u dhigaa heerka leptin-ka wareega, hormoonka inta badan ay sameeyaan adipocytes-ka oo joojiya gaajada, halka uu kordhiyo heerka adiponectin, taas oo kordhisa burburka acid dufanka leh23,24. Sidaa darteed, gabagabadii, astaamaha jawaab-celinta naasleyda ee soonka ayaa ah heerarka gulukooska iyo insulin-ta oo hooseeya, heerarka sare ee glucagon iyo ketone jirka, heerarka hoose ee IGF1 iyo leptin iyo heerarka sare ee adiponectin.

Jawaabta Gacanta ee Soonka

Jawaabta unugyada caafimaadka qaba ee soonka si horumarsan ayaa loo ilaaliyaa waxayna siisa ilaalinta unugyada, iyo ugu yaraan noolaha moodada ah, ayaa la muujiyay inay kordhiso cimriga iyo caafimaadka12,22,25�31. Tusmada ugu hooseysa ee IGF1 calaamadaynta cascade waa furaha calaamadaynta dariiqa ku lug leh dhexdhexaadinta saamaynta soonka ee heerka gacanta. Marka la eego nafaqada caadiga ah, isticmaalka borotiinka iyo heerarka korodhka ee acids amino waxay kordhiyaan heerarka IGF1 waxayna kiciyaan AKT iyo mTOR dhaqdhaqaaqa, taas oo kor u qaadeysa isku-dhafka borotiinka. Dhanka kale, inta lagu jiro soonka, heerarka IGF1 iyo calaamadaha hoose ee hoos u dhaca ayaa hoos u dhacaya, hoos u dhigista AKT-dhexdhexaadinta xannibaadda naasleyda FOXO arrimaha qoraalka iyo u oggolaanshaha arrimahan qoraalka ah inay beddelaan hiddo-wadaha, taasoo horseedaysa firfircoonida enzymes sida haem oxygenase 1 (HO1), superoxide dismutase SOD) iyo catalase oo leh waxqabadyo antioxidant iyo saamaynta ilaalinta32�34. Heerarka gulukooska sare waxay kiciyaan protein kinase A (PKA) calaamadaynta, kaas oo si xun u maamula dareenka tamarta sayidkiisa AMP-activated protein kinase (AMPK) 35, taas oo, iyaduna, ka hortagaysa muujinta qoraalka iska caabbinta walaaca borotiinka jawaabta kobaca hore 1 (EGR1) (Msn2 iyo / ama Msn4 ee khamiirka)26,36 ,XNUMX.

Soonka iyo xaddidaadda gulukooska ee ka dhalatay waxay joojisaa dhaqdhaqaaqa PKA, kordhiso dhaqdhaqaaqa AMPK oo dhaqaajiso EGR1 oo markaa la gaaro saamaynta ilaalinta unugyada, oo ay ku jiraan kuwa ku jira myocardium22,25,26. Ugu dambayntii, soonka iyo FMD-yada (hoos eeg ka koobankooda) waxay kaloo awood u leeyihiin inay kor u qaadaan saamaynta dib-u-soo-noolaynta (Sanduuqa 1) ee hababka molecular, kuwaas oo qaarkood lagu lug yeeshay kansarka, sida kor u kaca autophagy ama kicinta waxqabadka sirtuin22,37�49 .

Hababka Cuntada ee Kansarka FMDs

Hababka cuntada ee ku salaysan soonka ee si weyn loogu baadhay cudurka Oncology, labadaba si sax ah iyo caafimaad ahaanba, waxaa ka mid ah soonka biyaha (ka fogaanshaha dhammaan cuntada iyo cabitaannada marka laga reebo biyaha) iyo FMDs11,12,17,25,26,50�60 1). Xogta hordhaca ah ee daawaynta ayaa tilmaamaysa in soonka ugu yaraan 48saacadood laga yaabo in loo baahdo si loo gaadho saamayn caafimaad oo macne leh oo ku saabsan kansarka, sida ka hortagga kiimoterabiga ay keento dhaawaca DNA ee unugyada caafimaadka qaba iyo caawinta ilaalinta bukaanka tayada nolosha inta lagu jiro kiimoterabiga52,53,61.

Si kastaba ha ahaatee, bukaanada intooda badani way diidaan ama ay ku adag tahay dhamaystirka soonka biyaha, iyo khatarta ka iman karta kaloriyada dheer iyo yaraanta nafaqeeyayaalka yar ee la xidhiidha waa adag tahay in la caddeeyo. FMDs waa nidaam cunto oo caafimaad ahaan loo qaabeeyey oo ay aad ugu yar tahay kalooriyeyaasha (taas oo ah, sida caadiga ah inta u dhaxaysa 300 iyo 1,100kcal maalintii), sokorta iyo borotiinada kuwaas oo dib u abuura qaar badan oo ka mid ah saamaynta soonka biyo-kaliya laakiin leh u hoggaansanaanta bukaanka oo si ka sii wanaagsan iyo hoos u dhaca khatarta nafaqada22,61,62, 3. Inta lagu jiro FMD, bukaannadu waxay caadi ahaan helaan xaddi aan xadidnayn oo biyo ah, qaybo yaryar, qaybo la jaangooyay oo maraq qudaar ah, maraq, casiirka, baararka lawska, iyo shaaha geedaha, iyo sidoo kale kaabayaasha nafaqeeyayaalka yar yar. Daraasad caafimaad oo ah 5 wareegyo bille ah oo FMD ah oo 1-maalin ah guud ahaan maadooyinka caafimaadka qaba, cuntadu waxay ahayd mid si wanaagsan loo dulqaatay oo la dhimay jirridda iyo dufanka guud ee jirka, cadaadiska dhiigga iyo heerarka IGF62. Tijaabooyinkii hore iyo kuwa socda ee caafimaadka oncological, soonka ama FMD-yada ayaa sida caadiga ah la maamuli jiray 3–4 asbuuc kasta, tusaale ahaan, marka lagu daro daawaynta kemotherabi, waqtigooduna waxa uu u dhexeeyay 1 iyo 5 maalmood52,53,58,61,63�68 . Muhiimad ahaan, ma jiraan dhacdooyin halis ah oo halis ah (heerka G3 ama ka sareeya, marka loo eego Shuruudaha Eray bixinta Guud ee Dhacdooyinka Xun) ayaa lagu soo sheegay daraasaddan52,53,58,61.

Cuntooyinka Ketogenic

Cuntooyinka Ketogenic (KDs) waa nidaamyo cunto oo leh kalooriyo caadi ah, dufan badan iyo kaarbohaydrayt yar-69,70. KD qadiimiga ah, saamiga u dhexeeya miisaanka dufanka iyo miisaanka la isku daray ee karbohaydrayt iyo borotiinku waa 4:1. Xusuusnow, FMDs sidoo kale waa ketogenic sababtoo ah waxay leeyihiin maadooyin dufan badan waxayna leeyihiin awood ay ku kiciyaan sare u kac la taaban karo (?0.5mmol halkii litir) ee heerarka wareegga wareegga jirka ketone. Bini'aadamka, KD waxay sidoo kale yareyn kartaa IGF1 iyo heerarka insulinta (in ka badan 20% laga soo bilaabo qiyamka aasaasiga ah), inkastoo saameyntan ay saameeyaan heerarka iyo noocyada karbohaydraytyada iyo borotiinka cuntada71. KD-yadu waxay yarayn karaan heerarka gulukoosta dhiigga, laakiin caadi ahaan waxay ku sugnaadaan xadka caadiga ah (taas oo ah,>4.4mmol litirkiiba)71.

Waxaa xusid mudan, KDs ayaa laga yaabaa inay wax ku ool u yeeshaan ka hortagga kororka gulukooska iyo insulinta ee sida caadiga ah u dhacda jawaabta ka hortagga PI3K, kaas oo la soo jeediyay si loo xaddido waxtarkooda72. Dhaqan ahaan, KD-yada waxaa loo isticmaali jiray daawaynta suuxdintu, inta badan carruurta69. Moodooyinka mouse-ka, KDs waxay dhaliyaan saameynaha ka hortagga kansarka, gaar ahaan glioblastoma70,72�86. Daraasadaha caafimaadku waxay muujinayaan in KD-yadu ay u badan tahay inaysan lahayn waxqabad daweyn oo la taaban karo marka loo isticmaalo sidii wakiillo keliya oo bukaannada qaba kansarka waxayna soo jeedinayaan in faa'iidooyinka suurtagalka ah ee cuntooyinkan ay tahay in la raadiyo hababka kale, sida kiimoterabiga, daaweynta shucaaca, daaweynta antiangiogenic, PI3K xannibayaasha. iyo FMDs72,73.

KDs ayaa la soo sheegay inay saameyn ku yeeshaan neerfaha dareemaha iyo hippocampus87,88. Si kastaba ha ahaatee, waa la ogaan doonaa in KDs ay sidoo kale leeyihiin saameyn soo kicinta oo la mid ah soonka ama FMDs (Box 1) iyo in KDs sidoo kale loo isticmaali karo si looga ilaaliyo naasleyda nool sunta chemotherapy. Waxa xusid mudan, saamaynta dib-u-soo-noolaynta ee soonka ama FMD-yadu waxay u muuqdaan kuwo la kordhiyey marka laga beddelo habka jawaab-celinta gaajada, taas oo ku lug leh burburka qaybaha gacanta iyo dhimashada unugyo badan, iyo xilliga dib-u-quudinta, taas oo unugyada iyo unugyadu ay maraan. dib u dhis22. Sababtoo ah KD-yadu kuma khasbaan gelitaanka qaabka gaajada, ha dhiirrigelin burbur weyn oo ah qaybaha unugyada gudaha iyo unugyada oo kuma jiraan xilliga dib-u-dhaqidda, uma badna inay keenaan nooca dib-u-soo-noolaynta la isku dubariday ee lagu arkay inta lagu jiro dib-u-bixinta FMD.

Xaddidaadda kalooriga

Iyadoo xaddidaadda kalooriyada dabadheeraad ah (CR) iyo cuntooyinka ay ku yar yihiin asiidhyada amino-yada gaarka ah ay aad uga duwan yihiin soonka xilliyeedka, waxay la wadaagaan soonka iyo FMD-yada xaddidaad xaddidan oo badan ama ka yar oo nafaqo ah, waxayna leeyihiin saameynaha kansarka 81,89�112. CR sida caadiga ah waxay ku lug leedahay hoos u dhac joogto ah 20-30% tamarta qaadashada kaloriinta caadiga ah taas oo u oggolaanaysa qofka inuu ilaaliyo miisaan caadi ah113,114. Aad bay wax ku ool u tahay dhimista arrimaha khatarta ah ee wadnaha iyo xididdada dhiigga iyo dhacdooyinka kansarka ee noolaha moodada ah, oo ay ku jiraan primates108,109,114.

Si kastaba ha ahaatee, CR waxay keeni kartaa waxyeelooyin, sida isbeddelka muuqaalka jirka, korodhka dareenka qabow, hoos u dhaca xoogga, caadada caadada, dhalmo la'aanta, luminta libido, lafo-jileec, bogsashada nabarrada oo gaabis ah, cunno la'aan, xanaaq, iyo niyad-jab. Bukaannada qaba kansarka, waxaa jira walaacyo la taaban karo oo laga yaabo inay uga sii daraan nafaqo-xumada iyo inay si aan macquul ahayn u keeni doonto luminta miisaanka jidhka ee caatada ah. CR waxay hoos u dhigtaa heerarka gulukoosta dhiigga ee soonka, in kasta oo ay ku sii jiraan xadka caadiga ah18,113. Bini'aadamka, CR dabadheeraad ah ma saameynayso heerarka IGF116 ilaa xaddidaadda borotiinka dhexdhexaadka ah sidoo kale la hirgeliyo114.

Daraasaduhu waxay muujinayaan in iyada oo la yareynayo calaamadaha mTORC1 ee unugyada Paneth, CR waxay kordhisaa shaqadooda unugga stem iyo inay sidoo kale ka ilaaliso unugyada asliga ee xiidmaha mindhicirka waxyeelada DNA118,119, laakiin lama oga in saameynta dib-u-soo-nooleynta ee xubnaha kale ay sidoo kale soo saarto CR. Haddaba, xogta la hayo waxay soo jeedinaysaa in soonka iyo FMD-yadu ay abuuraan qaab-dhismeedka dheef-shiid kiimikaadka, dib-u-soo-noolaynta iyo ilaalinta kaas oo ka duwan oo laga yaabo inuu ka awood badan yahay kan ay keeneen KD ama CR.

Soonka & FMDs ee Daaweynta: Saamaynta hormoonnada iyo heerarka dheef-shiid kiimikaadka

Qaar badan oo ka mid ah isbeddelada heerarka hormoonnada wareegga wareegga iyo dheef-shiid kiimikaadka ee sida caadiga ah lagu arko jawaabta soonka ayaa awood u leh inay sameeyaan saameynaha antitumor (taas oo ah, heerarka gulukooska oo yaraaday, IGF1, insulin iyo leptin iyo heerarka korodhka adiponectin) 23,120,121 iyo / ama in la awoodo in laga ilaaliyo unugyada caafimaadka qaba dhibaatooyinka soo raaca (taas oo ah, heerarka IGF1 iyo gulukooska oo yaraaday). Sababtoo ah jirka ketone wuxuu joojin karaa histone deacetylases (HDACs), kororka soonka ee jirka ketone wuxuu gacan ka geysan karaa hoos u dhigista koritaanka burada waxayna kor u qaadeysaa kala duwanaanshaha iyada oo loo marayo hababka epigenetic122.

Si kastaba ha noqotee, acetoacetate jirka ketone ayaa lagu muujiyay inuu dardargelinayo, halkii laga dhimi lahaa, korriinka burooyinka qaarkood, sida melanoma oo leh BRAF123 oo isbedelay. Isbeddelladaas oo ay jirto caddaynta ugu xooggan ee doorka waxtarka leh ee soonka iyo FMDs ee ka hortagga kansarka ayaa ah hoos u dhigista heerarka IGF1 iyo gulukooska. Marka la eego heerka molecular, soonka ama FMD waxay yareeyaan calaamadaha unugyada intracellular cacades oo ay ku jiraan IGF1R�AKT�mTOR�S6K iyo caMP�PKA calaamadaynta, waxay kordhisaa autophagy, waxay caawisaa unugyada caadiga ah inay u adkeystaan ​​diiqada waxayna kor u qaadaan difaaca ka hortagga kansarka25,29,56,124

Cadaadiska Cadaadiska Kala Duwan: Kordhinta Dulqaadashada Chemotherapy

Qaar ka mid ah khamiirka oncogene orthologues, sida Ras iyo Sch9 (orthologue functional of mammalian S6K), waxay awoodaan inay hoos u dhigaan iska caabinta cadaadiska ee noolaha moodada27,28. Intaa waxaa dheer, isbeddellada dhaqaajiya IGF1R, RAS, PI3KCA ama AKT, ama kuwa aan firfircoonayn PTEN, ayaa ku jira badi kansarka bini'aadamka10. Si wada jir ah, tani waxay keentay fikradda ah in gaajadu ay saameyn liddi ku ah ku keeni karto kansarka iyo unugyada caadiga ah marka la eego awoodda ay u leeyihiin inay u adkeystaan ​​walaacyada unugyada, oo ay ku jiraan kiimiko-dabiiciga. Si kale haddii loo dhigo, gaajo ayaa keeni karta kala duwanaansho iska caabinta cadaadiska (DSR) ee u dhexeeya unugyada caadiga ah iyo kuwa kansarka.

Marka loo eego mala-awaalka DSR, unugyada caadiga ah waxay ka jawaabaan gaajada iyagoo hoos u dhigaya faafitaanka laxiriira iyo ribosome biogenesis iyo / ama hiddo-wadaha isu-ururinta, kuwaas oo ku qasbaya unugyada inay galaan qaab is-daryeel ah oo ay ka difaacaan waxyeelada ay keento kemotherabi, daaweynta shucaaca iyo walxaha kale ee sunta ah. Taas bedelkeeda, unugyada kansarka, habkan is-daryeelka ah ayaa looga hortagayaa isbeddellada oncogenic, taas oo keenta xannibaadyo isku dhafan oo ah waddooyinka jawaabta walaaca12 (Jaantus. 1). Waafaqsan qaabka DSR, gaajada wakhtiga gaaban ama tirtirka proto-oncogene qaniisiinta (taas oo ah, Sch9 ama labadaba Sch9 iyo Ras2) waxay kordhisay ilaalinta Saccharomyces cerevisiae ee ka hortagga cadaadiska oksaydhka ama daawooyinka kiimoterabiga ilaa 100-laab marka la barbar dhigo unugyada khamiirka ee muujinaya kontoroolka firfircoon ee firfircoon. qaniis Ras2val19.

Natiijooyin la mid ah ayaa laga helay unugyada naasleyda: soo-gaadhista warbaahinta-glucose-ga hoose waxay ilaalisay unugyada glia-jiirka aasaasiga ah ee ka hortagga sunta hydrogen peroxide ama cyclophosphamide (prooxidant chemotherapeutic) laakiin ma aysan ilaalinin jiirka, jiirka iyo glioma bini'aadamka iyo khadadka unugyada kansarka neuroblastoma. Iyadoo la raacayo indha-indhayntan, 2-maalin Soonka ayaa si wax ku ool ah u kordhiyey badbaadada jiirarka ee lagu daweeyey qiyaasta sare ee etoposide marka loo eego jiirarka aan soomi karin waxayna kordhisay badbaadada neuroblastoma dulqaadasho jiirarka marka la barbar dhigo jiirarka buro-sida ee aan soomi karin12.

Daraasadihii xigay waxay ogaadeen in hoos u dhigista calaamadaha IGF1 ee ka jawaabaya soonka ay ilaalinayaan glia iyo neurons aasaasiga ah, laakiin maaha glioma iyo unugyada neuroblastoma, laga bilaabo cyclophosphamide iyo xeryahooda pro-oxidative waxayna ka ilaalisaa fibroblasts embriyaha jiirka doxorubicin29. Jiirarka beerka IGF1-deficient (LID), xayawaanka transgenic ee leh beerka shuruudaysan tirtirida hidda-wadaha Igf1 kaas oo muujinaya hoos u dhaca 70-80% ee wareegga wareegga IGF1 (heerar la mid ah kuwa lagu gaaro 72-saac oo degdeg ah oo jiirarka) 29,125, ayaa laga ilaaliyay saddex ka mid ah afartii dawooyinka kiimoterabiga la tijaabiyey, oo ay ku jiraan doxorubicin.

Daraasadaha histology-ga ayaa muujiyay calaamadaha doxorubicin-ku-abuuray wadnaha myopathy ee kaliya ee doxorubicin-la daweeyay oo keliya jiirka laakiin aan ku jirin jiirarka LID. Tijaabooyin lagu sameeyay xayawaanka melanoma-ka ah ee lagu daweeyay doxorubicin, wax farqi ah ma jiraan marka la eego horumarka cudurka ee u dhexeeya kantaroolka iyo jiirarka LID, taas oo muujinaysa in unugyada kansarka aan laga ilaalin kiimoterabi hoos u dhaca heerarka IGF1. Hase yeeshee, mar labaad, jiirarka LID ee buro-sida ayaa muujiyay faa'iido badbaado oo cajiib ah marka la barbar dhigo xayawaanka xakamaynta iyada oo ay ugu wacan tahay awoodda ay u leeyihiin inay u adkaystaan ​​sunta doxorubicin29. Sidaa darteed, guud ahaan, natiijooyinkani waxay xaqiijiyeen in hoos u dhigista IGF1 ay tahay hab muhiim ah oo soonku uu kordhiyo dulqaadka kemotherabi.

Labada dexamethasone iyo mTOR inhibitors-ka ayaa si weyn loogu isticmaalaa daawaynta kansarka, sababtuna waa waxtarkooda sida-anti-emetics iyo ka-hortagga Xasaasiyadda (taas oo ah, corticosteroids) ama iyaga antitumor guryaha (taas oo ah, corticosteroids iyo mTOR inhibitors). Si kastaba ha ahaatee, mid ka mid ah saameyntooda ugu weyn oo inta badan xaddidaysa qiyaasta waa hyperglycemia. Iyadoo la raacayo fikradda korortay gulukoos�cAMP� PKA calaamadaynta waxay yaraynaysaa caabbinta sunta dawooyinka kiimikaad12,26,126, labadaba dexamethasone iyo rapamycin waxay kordhisaa sunta doxorubicin ee mouse cardiomyocytes iyo jiirarka26. Waxa xiisaha lihi waxa ay ahayd in la beddelo suntan oo kale iyada oo la dhimayo heerarka gulukooska ee wareegaya iyada oo loo marayo soonka ama irbado insulinta26.

Waxqabadyadani waxay yareeyaan dhaqdhaqaaqa PKA iyaga oo kordhinaya dhaqdhaqaaqa AMPK oo markaa dhaqaajiya EGR1, taas oo muujinaysa in CAMP� PKA ay dhexdhexaadinayso DSR ee soonku keenay EGR1 (Tixraac 26). EGR1 waxay sidoo kale kor u qaadaysaa muujinta peptides-ka wadnaha, sida peptide atrial natriuretic (ANP) iyo nooca B-natriuretic peptide (BNP) ee unugyada wadnaha, taas oo gacan ka geysata iska caabinta doxorubicin. Intaa waxaa dheer, soonka iyo/ama FMD waxay ka ilaalin karaan jiirarka wadnaha wadnaha ee doxorubicin iyadoo kor loo qaadayo autophagy, taas oo laga yaabo inay kor u qaaddo caafimaadka unugyada iyada oo la yareynayo soo saarista noocyada ogsijiinta (ROS) iyada oo loo marayo ciribtirka mitochondria aan shaqaynayn iyo ka saarida isku-darka sunta ah.

Marka lagu daro dhimista sunta sunta ah ee kiimoterabiga ay keento unugyada iyo kordhinta badbaadada jiirarka daweynta kiimoterabiga, wareegyada soonka ayaa keenaya dib u soo kabashada dhuuxa lafta iyo ka hortagga difaaca jirka ee ay keento cyclophosphamide ee PKA-laxiriira iyo IGF1- laxiriira 25. Markaa, natiijooyinka adag ee saxda ah waxay muujinayaan suurtagalnimada soonka iyo FMD-yada si loo kordhiyo dulqaadka kemotherabi iyo in laga fogaado waxyeellooyin waaweyn. Sababtoo ah xogta bilowga ah ee kiliinikada waxay amaahineysaa taageero dheeraad ah oo suurtagal ah, daraasadahan saxda ah waxay dhisaan fikrad adag oo lagu qiimeeyo FMD-yada tijaabooyinka bukaan-socodka ee kala-soocida leh ee TEAE-yada oo ah barta ugu dambeysa ee aasaasiga ah.

Dareenka Cadaadiska Kala Duwan: Kordhinta Dhimashada Unugyada Kansarka

Haddii keligiis la isticmaalo, badi waxqabadyada cuntada, oo ay ku jiraan soonka iyo FMDs, waxay leeyihiin saameyn xaddidan oo ka dhan ah horumarka kansarka. Marka loo eego mala-awaalka kala-duwanaanshaha walaaca (DSS), isku darka soonka ama FMD-yada ee daaweynta labaad ayaa aad u rajo badan11,12. Mala-awaalkani wuxuu saadaaliyay in, halka unugyada kansarku ay awoodaan inay la qabsadaan oksijiinta xaddidan iyo xoogga nafaqeynta, noocyo badan oo unugyada kansarka ah ma awoodaan inay fuliyaan isbeddello u oggolaanaya badbaadada nafaqo-yarida iyo deegaanka sunta ah ee ay dhaliso isku-darka soonka iyo kiimoterabiga. , tusaale ahaan. Tijaabooyinka hore ee kansarka naasaha, melanoma iyo Unugyada glioma waxay heleen koror is-khilaafsan oo muujinaya hiddo-wadaha ku xiran kororka ama ribosome biogenesis iyo hiddo-wadaha isu-ururinta iyagoo ka jawaabaya soonka11,12. Isbeddellada noocan oo kale ah waxaa weheliyay firfircoonida AKT iyo S6K lama filaan ah, u janjeerta inay dhaliso ROS iyo dhaawaca DNA iyo dareen dawooyinka DNA-da waxyeelaya (iyada oo loo sii marayo DSS)11.

Waxaan u aragnaa jawaabta aan habboonayn ee unugyada kansarka ee xaaladaha isbeddelay oo ay ku jiraan hoos u dhigista IGF1 iyo heerarka gulukooska ee ay sababaan soonka ama FMD-yada oo ah hab muhiim ah oo hoos yimaada antitumor sifooyinka waxqabadyadan cuntada ah iyo faa'iidooyinkooda suurtagalka ah ee kala soocida saameynta daaweynta kansarka ka hortagga ee unugyada caadiga ah iyo kuwa xun11,12 (Jaantus. 1). Iyadoo la raacayo mala-awaalka DSS, wareegyada xilliyeed ee soonka ama FMD-yada ayaa ku filan inay hoos u dhigaan koritaanka noocyo badan oo buro Unugyada, oo u dhexeeya khadadka unugyada adag ee unugyada leukemia-ga ee lymphoid leukemia, ee jiirka iyo, ugu muhiimsan, si loo dareemo unugyada kansarka si kiimiko-terapeutics, radiotherapy iyo tyrosine kinase inhibitors (TKIs) 11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128. XNUMX.

Iyada oo la dhimayo helitaanka gulukooska iyo kordhinta aashitada dufanka leh ?-oxidation, soonka ama FMDs waxay sidoo kale kor u qaadi kartaa ka beddelka glycolysis aerobic glycolysis ( Saamaynta Warburg) una gudubta fosfooraska oksijiinta mitochondrial ee unugyada kansarka, taas oo lagama maarmaan u ah joogteynta koritaanka unugyada kansarka ee deegaanka ugu nafaqada badan50 (Jaantuska. 2). Beddelkaani wuxuu keenaa kororka wax soo saarka ROS11 taas oo ay sabab u tahay kororka dhaqdhaqaaqa neefsiga ee mitochondrial wuxuuna sidoo kale ku lug yeelan karaa hoos u dhigista awooda dib u habeynta gacanta taasoo ay ugu wacan tahay isku-darka glutathione oo yaraaday glycolysis iyo dariiqa phosphate pentose50. Saamaynta isku dhafan ee kordhinta ROS iyo hoos u dhigista ilaalinta antioxidant waxay kordhisaa cadaadiska oksaydhka ee unugyada kansarka waxayna kordhisaa waxqabadka kiimikaad. Waxaa xusid mudan, sababtoo ah dhaqdhaqaaqa sare ee glycolytic oo ay muujisay wax soo saar sare oo lactate ah ayaa saadaaliyay gardarrada iyo u nugulnaanta metastatic ee dhowr nooc oo kansar129 ah, saameynta anti-Warburg ee soonka ama FMD waxay awood u leedahay inay si gaar ah waxtar ugu yeelato kansarka gardarrada iyo dheef-shiid kiimikaadka.

Marka laga reebo isbeddelka dheef-shiid kiimikaadka, soonka ama FMD-yadu waxay keenaan isbeddello kale oo kor u qaadi kara DSS unugyada kansarka ganaca. Soonku wuxuu kordhiyaa heerarka muujinta dheellitiran Nucleoside Transporter 1 (ENT1), gudbiyaha gemcitabine ee guud ahaan xuubka balasmaha, taasoo keentay waxqabadka wanaajinta daawadan128. Unugyada kansarka naasaha, soonku wuxuu keenaa SUMO2-dhexdhexaadin ah iyo/ama SUMO3-dhexdhexaadin wax ka beddelka REV1, polymerase DNA ah iyo borotiinka-binding-p53. Dib-u-habayntani waxay yaraynaysaa awoodda REV127 si ay u joojiso p1, taasoo horseedaysa kordhinta p53-dhexdhexaadinta qoraalka hiddo-wadaha pro-apoptotic iyo, ugu dambeyntii, dhimista unugyada kansarka (Jaantus. 53). Soonku waxa kale oo uu kordhiyaa awoodda TKI-yada sida caadiga ah loo maamulo si loo joojiyo korriinka unugyada kansarka iyo/ama dhimashada iyada oo la xoojinayo xannibaadda calaamadaynta MAPK iyo, sidaas awgeed, xannibaya muujinta hidde-ku-tiirsanaanta E2F laakiin sidoo kale iyada oo la dhimayo qaadashada gulukooska2.

Ugu dambayntii, soonku waxa uu hagaajin karaa reseptor-ka leptin-ka iyo hoostiisa calaamadaynta iyada oo loo marayo borotiinka PR/SET domain 1 (PRDM1) oo markaa joojiso bilawga oo beddelo horumarka unugyada B iyo T unugga lymphoblastic ba'an. leukemia (Dhammaan), laakiin ma aha myeloid ba'an leukemia (AML)55. Waxa xiiso leh, cilmi-baaris madax-bannaan ayaa muujisay in hor-u-yaasha unugyada B ay muujinayaan xaalad xaddidan oo daba-dheeraada ee gulukooska iyo sahayda tamarta ee ay soo rogeen qodobbada qoraalka PAX5 iyo IKZF1 (tixraac. 130). Isbeddellada ku jira hiddo-wadaha soo koobaya labadan borotiin, kuwaas oo ku jira in ka badan 80% kiisaska unugyada ka hor B ALL, ayaa la muujiyay inay kordhiyaan qaadashada gulukooska iyo heerarka ATP. Si kastaba ha ahaatee, dib u habeynta PAX5 iyo IKZF1 ee unugyada preB-ALL waxay keentay xiisad tamareed iyo dhimista unug. Isku soo wada duuboo daraasadii hore, shaqadani waxay muujinaysaa in DHAMMAAN laga yaabo inay u nugul yihiin xaddidaadda nafaqada iyo tamarta ee lagu soo rogay soonka, laga yaabo inay matalaan musharax caafimaad oo wanaagsan si loo tijaabiyo waxtarka soonka ama FMD.

Waxaa xusid mudan, waxay u badan tahay in noocyo badan oo unugyo kansar ah, oo ay ku jiraan AML29, ay ku heli karaan iska caabin iyagoo ka gudbaya isbeddellada dheef-shiid kiimikaadka ee soonka ama FMD-yada, suurtagalnimada in ay sii kordhiso kala duwanaanshaha dheef-shiid kiimikaadka oo tilmaamaya kansarro badan129. Markaa, yoolka ugu weyn ee mustaqbalka dhow wuxuu noqon doonaa in la ogaado noocyada kansarka ee ugu nugul nidaamyadan cuntada iyadoo la adeegsanayo biomarkers. Dhanka kale, marka lagu daro daawaynta caadiga ah, soonka ama FMD-yadu marar dhif ah ayay keeneen in la helo caabbinta moodooyinka jiirka kansarka, iyo caabbinta soonka oo ay weheliso kiimoterabiga sidoo kale waa wax aan caadi ahayn daraasadaha ku jira vitro, iyada oo hoosta ka xariiqaysa muhiimada ay leedahay in la aqoonsado daawaynta, Marka lagu daro FMD-yada, waxay keenaan saameyn xooggan oo sun ah unugyada kansarka oo leh sunta ugu yar ee unugyada caadiga ah iyo unugyada11,17,50,55�57,59,124.

Kobcinta Difaaca Antitumour ee Soonka ama FMD

Xogtii dhawaa waxay soo jeedinaysaa in soonka ama FMD-yada keligood, iyo ilaa xad aad u badan marka lagu daro kiimoterabiga, ay kiciyaan balaadhinta farcanayaasha lymphoid iyo kor u qaadista buro weerar difaac oo loo maro habab kala duwan25,56,60,124. FMD waxay hoos u dhigtay muujinta HO1, borotiinka ka ilaaliya waxyeelada oksaydhka iyo apoptosis, unugyada kansarka ee vivo laakiin kor u qaadida muujinta HO1 ee unugyada caadiga ah124,131. Hoos-u-dhaca HO1 ee unugyada kansarka ayaa dhexdhexaadiya kiimikaad-ka-hortagga FMD-ka iyadoo la kordhinayo CD8 + burada-ku-tiirsanaanta cytotoxicity-ku-tiirsanaanta lymphocyte, taas oo laga yaabo inay fududeyso hoos u dhigista unugyada T-da ee nidaamka124 (Jaantus 2). Daraasad kale, oo xaqiijisay awoodda soonka ama FMDs iyo CR mimetics si loo hagaajiyo ilaalinta difaaca difaaca ee kansarka, waxay tusinaysaa in saameynta kansarka ka hortagga soonka ama FMDs laga yaabo inay khuseyso awoodda autophagy, laakiin maaha autophagy-deficient, kansar56. Ugu dambeyntii, daraasad dhowaan la sameeyay oo soonka maalin kale ah ee toddobaadyada 2 ee qaabka kansarka mindhicirka jiirka ayaa muujisay in, iyada oo la kicinayo autophagy ee unugyada kansarka, soonku wuxuu hoos u dhigayaa muujinta CD73 oo sidaas awgeed hoos u dhigaysa soo-saarka adenosine-ka difaaca jirka ee unugyada kansarka60. Ugu dambeyntii, CD73 hoos u dhigista iyada oo loo marayo soonka ayaa la muujiyay si looga hortago isbeddelka makrophage ee M2 phenotype immunosuppressive (Jaantus. 2). Iyada oo ku saleysan daraasaddan, waxaa soo jiidasho leh in la qiyaaso in FMD-yadu ay si gaar ah faa'iido u yeelan karaan beddelka ama lagu daro isbaarooyinka difaaca difaaca132, tallaalada kansarka ama dawooyinka kale ee keena antitumor xasaanadda, oo ay ku jiraan qaar ka mid ah kiimikooyinka caadiga ah133.

Cuntooyinka Ka-hortagga Kansarka ee Qaababka Jiirka

Guud ahaan, natiijooyinka daraasadaha saxda ah ee soonka ama FMD-yada ee moodooyinka kansarka xoolaha, oo ay ku jiraan moodooyinka kansarka dheef-shiid kiimikaadka (Shaxda 2), waxay muujinayaan in soonka xilliyeed ama FMDs ay gaaraan saameynaha ka hortagga kansarka ee pleiotropic waxayna xoojiyaan waxqabadka kimoterapeutics iyo TKIs iyadoo la adeegsanayo ilaalin iyo saameyn dib u soo kabasho xubno badan22,25. Gaaritaanka saameyn isku mid ah iyada oo aan la soomin iyo/ama FMDs waxay u baahan doontaa marka hore aqoonsiga ka dibna isticmaalka dawooyin badan oo waxtar leh, qaali ah iyo kuwa badan oo sun ah waxayna u badan tahay inay noqon doonto iyada oo aan faa'iido u lahayn keenista ilaalinta unugyada caafimaadka leh. Waxaa xusid mudan in ugu yaraan laba daraasadood oo soonka oo lagu daray kiimoterabiga lagu caddeeyey inuu yahay faragelinta keliya ee awood u leh in lagu gaaro ama dib-u-dhacyo dhammaystiran oo buro ah ama badbaado muddo dheer ah oo qayb joogto ah oo ka mid ah xayawaanka la daweeyey11,59

KDs daba-dheeraada waxay kaloo muujinayaan a buro saamaynta korriinka dib u dhigista marka loo isticmaalo monotherapy ahaan, gaar ahaan moodooyinka jiirka kansarka maskaxda77,78,80�82,84,134. Gliomas ee jiirarka ee lagu ilaaliyo KD dabadheeraad ah ayaa hoos u dhigtay muujinta hypoxia calamadaha carbonic anhydrase 9 iyo of hypoxia-inducible factor 1?, hoos u dhaca factor nukliyeerka-? firfircoonida B iyo hoos u muujinta calaamadaynta xididdada dhiigga (taas oo ah, vascular endothelial factor factor receptor 2, matrix metalloproteinase 2 iyo vimentin)86. Qaabka jiirka intracranial ee glioma, jiirarka ayaa quudin jiray KD muujinaya korodhay buro-dareen-celin jawaabaha iska caabinta dhallaanka iyo la qabsiga ee ay ugu horrayn dhexdhexaadiyeen CD8+ T unugyada79. KD-yada ayaa la muujiyay inay hagaajiyaan waxqabadka carboplatin, cyclophosphamide iyo radiotherapy ee glioma, kansarka sanbabada iyo moodooyinka jiirka neuroblastoma73�75,135. Intaa waxaa dheer, daraasad dhowaan la sameeyay ayaa muujinaysa in KD uu noqon karo mid aad waxtar u leh marka lagu daro PI3K inhibitors72. Iyadoo la xannibayo insulinta calaamadaynta, wakiiladani waxay kor u qaadaan burburka glycogen ee beerka waxayna ka hortagaan qaadashada gulukooska ee muruqa lafaha, taas oo u horseedda ku-meel-gaar ah hyperglycemia iyo insuliinta magdhow laga sii daayo xameetida (dhacdo loo yaqaan �insulin feedback�). Dhanka kale, tan kicin Heerarka insulin-ta, oo sii jiri karta, gaar ahaan bukaannada leh caabbinta insulin, waxay dib u hawlgelisaa PI3K�mTOR calaamadaynta in burooyinka, sidaas darteed si adag u xaddidaya faa'iidooyinka PI3K inhibitors. A KD ayaa la muujiyay inuu aad waxtar ugu leeyahay ka hortagga jawaab-celinta insulinta iyadoo laga jawaabayo daawooyinkan iyo si xooggan loo wanaajiyo dhaqdhaqaaqooda ka hortagga kansarka ee jiirka. Ugu dambeyntiina, marka loo eego daraasad lagu sameeyay qaabka cachexia-ka ee buro-mururka (MAC16 tumours), KDs waxay kaa caawin kartaa ka hortagga luminta dufanka iyo culeyska jirka ee aan dufanka lahayn ee bukaanka qaba kansarka85.

CR waxay hoos u dhigtay tumorigenesis ee moodooyinka kansarka jiirka hidaha, moodooyinka jiirka ee leh burooyinka iskood u dhaca iyo moodooyinka kansarka uu keeno kansarka, iyo sidoo kale daanyeerka91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. Taas bedelkeeda, cilmi-baaris ayaa lagu ogaaday in CR laga bilaabo da'da dhexe ay dhab ahaantii kordhiso dhacdooyinka neoplasms unugyada plasma ee C57Bl / 6 mice139. Si kastaba ha ahaatee, isla daraasaddan, CR ayaa sidoo kale kordhisay cimriga ugu sarreeya qiyaastii 15%, kororka la arkay ee dhacdooyinka kansarka ayaa loo aaneynayaa kororka cimriga dheer ee jiirarka ee maraya CR, da'da buro-qaadid Jiirarka CR ayaa dhintay iyo boqolkiiba buro-qaadid jiirar lagu sameeyay CR oo dhintay. Markaa, qorayaashu waxay soo gabagabeeyeen in CR ay u badan tahay inay dib u dhigto dhiirrigelinta iyo/ama horumarka kansarka lymphoid ee jira. Falanqaynta maadada isbarbardhigga CR dabadheeraad ah iyo CR dhexdhexaad ah marka la eego awoodda ay u leeyihiin inay ka hortagaan kansarka jiirka ayaa soo gabagabeeyey in CR dhexdhexaad ah uu waxtar badan u leeyahay moodooyinka jiirka ee hidde ahaan loo habeeyay, laakiin aad bay waxtar ugu yar tahay moodooyinka jiirka ee kiimikaadku keenay90. CR ayaa la tusay inuu gaabis yahay buro koritaanka iyo/ama in la kordhiyo badbaadada jiirka ee noocyada kala duwan ee jiirka kansarka, oo ay ku jiraan kansarka ugxansidaha iyo ganaca140,94 iyo neuroblastoma81.

Muhiimad ahaan, CR waxay hagaajisay waxqabadka daaweynta kansarka ee dhowr nooc oo kansar ah, oo ay ku jiraan waxqabadka antiIGF1R antibody (ganitumab) ee ka dhanka ah kansarka qanjirka 'prostate'141, cyclophosphamide ka dhanka ah unugyada neuroblastoma135 iyo xannibaadda autophagy ee xenografts ee HRAS-G12V waxay beddeshay unugyada jiirka ilmaha ee immortal. Si kastaba ha ahaatee, CR ama KD marka lagu daro daawaynta ka hortagga kansarka waxay u muuqataa inay ka waxtar yar tahay soonka. Daraasad jiirka ah ayaa lagu ogaaday in, marka loo eego soonka oo keliya, CR keligiis ma awoodo inuu yareeyo korriinka GL100 jiirka subcutaneous gliomas iyo in, mar kale, si ka duwan soonka muddada gaaban, CR ma kordhin waxqabadka cisplatin ee ka soo horjeeda naaska 26T4 subcutaneous. burooyinka1. Isla daraasaddan, soonku wuxuu sidoo kale cadeeyay inuu aad uga waxtar badan yahay CR iyo KD si loo kordhiyo dulqaadka doxorubicin51. Inkasta oo soonka ama FMD, CR iyo KD ay u badan tahay inay ku dhaqmaan oo beddelaan isku-dhafan calaamadaynta Wadooyinka, soonka ama FMD waxay u badan tahay inay u saameeyaan hababkan oo kale qaab aad u daran inta lagu jiro marxalad aad u daran oo ah ugu badnaan dhowr maalmood.

Marxaladda dib u quudinta ayaa markaa raalli ahaanshaha dib u soo kabashada homeostasis ee dhammaan noolaha laakiin sidoo kale waxay kicisaa oo kicisaa hababka kor u qaadi kara aqoonsiga iyo ka saarista buro oo dib u soo nooleeyaan unugyada caafimaadka qaba. CR iyo KD waa waxqabadyo daba-dheeraaday kuwaas oo awood u leh inay si dhexdhexaad ah u cadaadiyaan dariiqa-dareenka nafaqada, suurtogalnimada iyada oo aan la gaarin heerar gaar ah oo lagama maarmaanka u ah hagaajinta saameynta daawooyinka kansarka, iyada oo la saarayo culeys weyn iyo badiyaa miisaan lumis horumarsan. CR iyo KD sida nidaamyada cunto ee dabadheeraad ah ee bukaannada qaba kansarka way adagtahay in la fuliyo waxayna u badan tahay inay qaadaan khataro caafimaad. CR waxay u badan tahay inay u horseeddo luminta ba'an cufka jirka oo caato ah iyo hoos u dhigista hormoonnada steroids iyo suurtogalnimada shaqada difaaca142. KD-yada daba-dheeraada ayaa sidoo kale lala xiriiriyaa kuwa la mid ah in kasta oo ay waxyeellooyinku ka yar yihiin143. Sidaa darteed, soonka xilliyeedka iyo wareegyada FMD ee socda wax ka yar 5 maalmood oo lagu daray daawaynta caadiga ah waxay leeyihiin karti sare oo lagu wanaajiyo daawaynta kansarka iyada oo la dhimayo waxyeellooyinkeeda. Waxaa xusid mudan, waxay noqon doontaa muhiim in la barto saamaynta isku darka FMD-yada xilliyeedka ah, KD-yada daba-dheeraada iyo daawaynta caadiga ah, gaar ahaan daawaynta kansarka gardarrada ah sida glioma.

Soonka iyo FMD-yada ka hortagga Kansarka

Daraasadaha iyo daraasadaha cudurrada faafa ee xayawaanka, oo ay ku jiraan daanyeerka108,109,144, iyo bini'aadamku waxay taageeraan fikradda ah in CR-da joogtada ah iyo soonka xilliyeed iyo/ama FMD ay saameyn ku yeelan karaan kansarka-ka hortagga aadanaha. Si kastaba ha ahaatee, CR si dhib leh loogama hirgelin karo dadweynaha guud iyadoo ay ugu wacan tahay arrimaha u hoggaansanaanta iyo waxyeellooyinka suurtagalka ah115. Markaa, iyada oo talooyinka caddaynta ku salaysan ee cuntooyinka la doorbido (ama laga fogaado) iyo sidoo kale talooyinka hab-nololeedka si loo yareeyo khatarta kansarka ayaa la aasaasay6,8,9,15, hadafku hadda waa in la aqoonsado oo, laga yaabo, in si fiican loo dulqaato, xilliyeed. nidaamyada cuntada oo leh saameyn hoose ama aan lahayn waxyeelo waxayna qiimeeyaan waxtarkooda ka hortagga kansarka ee daraasadaha kiliinikada.

Sidii hore looga hadlay, wareegyada FMD waxay sababaan hoos u dhigista IGF1 iyo gulukooska iyo kor u qaadista IGFBP1 iyo ketone jirka, kuwaas oo isbeddello la mid ah kuwa ay sababaan soonka laftiisa oo ay yihiin biomarkers jawaabta soonka22. Marka C57Bl/6 jiirarka (kuwaas oo si kedis ah u koraya burooyinka, ugu horrayn lymphomas, marka ay da'doodu tahay) ayaa la quudin jiray FMD sida 4 maalmood laba jeer bishii laga bilaabo da'da dhexe iyo ad libitum cunto muddada u dhaxaysa wareegyada FMD, dhacdooyinka neoplasms ayaa laga dhimay qiyaastii 70% jiirka xakamaynta. cuntada ilaa 40% ee jiirarka kooxda FMD (guud ahaan 43% dhimis)22. Intaa waxaa dheer, FMD waxay dib u dhigtay in ka badan 3 bilood dhacdooyinka dhimashada neoplasm ee la xidhiidha neoplasm, iyo tirada xayawaanka leh nabarro aan caadi ahayn oo badan ayaa ka badan saddex laab kooxda xakamaynta marka loo eego jiirarka FMD, taas oo muujinaysa in qaar badan burooyinka Jiirarka FMD waxay ahaayeen kuwo aan fiicneyn.

Daraasad hore oo lagu sameeyay soonka maalin kale ah, taas oo lagu samayn jiray jiirarka da'da dhexe wadar ahaan 4 bilood, ayaa sidoo kale lagu ogaaday in soonku uu hoos u dhigo dhacdooyinka lymfoma, taasoo ka dhigaysa 33% (jiirarka xakamaynta) ilaa 0% (marka la soomo). xoolaha)145, inkasta oo cilmi-baadhistu socotay oo kooban awgeed aan la garanayn in nidaamkan soonku uu ka hortagay ama uu si fudud dib ugu dhigay. buro bilawga. Intaa waxaa dheer, soonka maalin kale ah wuxuu ku soo rogayaa 15 maalmood bishii oo dhammaystiran oo biyo-kaliya ah, halka tijaabada FMD ee lagu sharraxay jiirarka sare lagu dhejiyay cunto siisay qaddar xaddidan oo cunto ah 8 maalmood oo keliya bishii. Bini'aadamka, wareegyada 3 ee 5-maalin FMD bishiiba hal mar ayaa la muujiyay si loo yareeyo buurnaanta caloosha iyo calaamadaha caabuqa iyo sidoo kale IGF1 iyo heerarka gulukooska ee maadooyinka leh heerarka sare ee calaamadahan62, taas oo muujinaysa in isticmaalka xilliyeedka ee FMD ay suurtogal tahay in uu yeesho Saamaynta ka-hortagga buurnaanta la xiriirta ama caabuqa la xiriira, laakiin sidoo kale kuwa kale, kansarrada ku dhaca bini-aadmiga, sida lagu muujiyey jiirarka22.

Sidaa darteed, natiijooyinka rajo-gelinta ah ee daraasadaha saxda ah ee lagu daray xogta bukaan-socodka ee saameynta FMD ee arrimaha khatarta ah gabow la xidhiidha Cudurada, oo ay ku jiraan kansarka62, waxay taageero siiyaan daraasadaha mustaqbalka ee FMDs oo ah qalab suurtagal ah oo waxtar leh si looga hortago kansarka, iyo sidoo kale kuwa kale gabow la xidhiidha xaaladaha daba-dheeraada, ee aadanaha.

Dalbashada Kiliinikada ee Oncology

Afar daraasadood oo suurtogal ah oo ku saabsan soonka iyo FMD-yada ee bukaannada qaadanaya kiimoterabiga ayaa la daabacay maanta52,53,58,61. Kiis taxane ah oo 10 bukaan ah oo laga helay noocyo kala duwan oo kansar ah, oo ay ku jiraan naasaha, prostate, ugxan-sidaha, ilmo-galeenka, sambabada iyo kansarka hunguriga, kuwaas oo si ikhtiyaari ah u soomay ilaa 140 saacadood ka hor iyo / ama ilaa 56 saacadood ka dib kiimoterabiga, ma jiraan waxyeellooyin waaweyn oo sababay iyada oo la sooman yahay oo aan ahayn gaajo iyo fudayd ayaa laga soo sheegay58. Bukaannadaas (lix) ee lagu sameeyay kiimoterabiga soonka iyo la'aanta ayaa sheegay inay si weyn hoos ugu dhacday daalka, daciifnimada iyo dhacdooyinka caloosha iyo mindhicirka marka ay sooman yihiin. Intaa waxaa dheer, bukaannada kuwaas oo horumarka kansarka lagu qiimeyn karo, soonku kama hor istaagin kiimoterabiga ay keentay hoos u dhigista mugga burooyinka ama calaamadaha burooyinka. Daraasad kale, 13 haween ah oo qaba HER2 (oo sidoo kale loo yaqaan ERBB2) taban, heerka II/III kansarka naasaha ee helaya neo-adjuvant taxotere, adriamycin iyo cyclophosphamide (TAC) kiimoterabiga ayaa la kala soocay si ay u soomaan (biyaha kaliya) 24saac ka hor iyo ka dib bilawga kiimoterabiga ama xagga nafaqada sida waafaqsan habraaca caadiga ah52.

Soonka muddada-gaaban ayaa si wanaagsan loo dulqaatay wuxuuna hoos u dhigay hoos u dhaca celceliska erythrocyte iyo trombocyte tirinta 7 maalmood ka dib daaweynta kiimoteradu. Waxa xiiso leh, daraasaddan, heerarka ?-H2AX (calaamadiyaha dhaawaca DNA) ayaa la kordhiyay 30daqiiqo ka dib daaweynta kemotherabi ee leukocytes ee bukaannada aan soomin laakiin aan ku jirin bukaannada soomay. Qiyaasta korodhka soonka ee bukaanada qaadanaya kiimoterabiga ku salaysan platinum, 20 bukaan (kuwaas oo inta badan laga daaweeyay kansarka kaadi mareenka, ugxansidaha ama kansarka naasaha) ayaa loo kala soocay inay soomaan 24, 48 ama 72saacadood (oo loo qaybiyay 48saacadood ka hor kiimiko-daaweynta iyo 24saacadood ka dib daaweynta kemotherabi )53. Shuruudaha suurtagalka ah (oo lagu qeexay saddex ama in ka badan lixdii maado ee koox kasta oo cunaysa? 200kcal maalintii inta lagu jiro xilliga soonka iyada oo aan lahayn sun xad-dhaaf ah) ayaa la kulmay. Sunta la xiriirta soonka had iyo jeer ahaayeen darajo 2 ama ka hooseeya, kuwa ugu badan waa daal, madax xanuun iyo dawakhsanaan. Sida daraasadii hore, hoos u dhaca waxyeelada DNA-da (sida lagu ogaaday assay comet) ee leukocytes ee maadooyinka soomay ugu yaraan 48 saacadood (marka la barbar dhigo maaddooyinka soomay 24saacadood oo keliya) ayaa sidoo kale lagu ogaan karaa tijaabadan yar. Intaa waxaa dheer, isbeddel aan muhiim ahayn oo ku wajahan fasalka 3 ama fasalka 4 ee neutropenia ee bukaannada soomay 48 iyo 72 saacadood iyo kuwa soomay 24saacadood oo keliya ayaa la diiwaangeliyay.

Dhowaan, tijaabo caafimaad oo isdhaafsi aan kala sooc lahayn ayaa la sameeyay iyadoo lagu qiimeynayo saameynta FMD ee tayada nolosha iyo waxyeelada daaweynta kemotherabi ee wadarta 34 bukaan oo qaba kansarka naasaha ama ugxansidaha61. FMD waxay ka koobnayd maalin walba Qaadashada kalooriga ah ee <400kcal, ugu horrayn casiir iyo maraq, laga bilaabo 36 saacadood ka hor bilowga kemotherabi waxayna soconaysaa ilaa 48 saacadood ka dib dhammaadka kemotherabi. Daraasaddan, FMD waxay ka hortagtay kiimoterabiga ay keentay hoos u dhaca tayada nolosha waxayna sidoo kale hoos u dhigtay daalka. Mar labaad, ma jiraan dhacdooyin halis ah oo FMD ah oo la soo sheegay. Dhowr tijaabo oo caafimaad oo kale oo FMDs ah oo ay weheliso kiimoterabiga ama noocyada kale ee daawaynta firfircoon ayaa hadda ka socda isbitaallada Mareykanka iyo Yurub, ugu horrayn bukaannada laga helay kansarka naasaha ama qanjirka 'prostate'24�63,65. Kuwani waa daraasado bukaan-socod oo hal gacan ah si loo qiimeeyo badbaadada FMD iyo suurtagalnimada ama daraasadaha kiliinikada ee la kala soocay ee diiradda saaraya saameynta FMD ee sunta kemotherabi ama tayada nolosha bukaanka inta lagu jiro kiimoterabiga laftiisa. Isku soo wada duuboo, daraasadahan ayaa hadda la diiwaangeliyay in ka badan 68 oo bukaan ah, natiijadoodii ugu horreysayna waxaa la filayaa in la helo 300ka.

Caqabadaha ka jira Rugta

Barashada soonka xilliyeed ama FMD-yada ee Oncology maaha mid ka madhan walaac, gaar ahaan marka la eego suurtagalnimada in nooca nidaamka cuntada uu soo dedejiyo nafaqo-xumo, sarcopenia, iyo cachexia ee bukaanada qaba cudurka qaba ama daciifka ah (tusaale, bukaanada ku dhaca anorexia taasoo ka dhalatay daaweynta kemotherabi)18,19. Si kastaba ha ahaatee, wax xaalado ah oo daran (ka sarreeya fasalka 3) miisaan lumis ama nafaqo darro ayaa lagu soo sheegay daraasadaha kiliinikada ee soonka oo ay weheliso kiimoterabiga la daabacay hadda, iyo bukaannada la kulma miisaan lumis inta lagu jiro soonka ayaa caadi ahaan ka soo kabsaday miisaankooda ka hor wareegga xiga oo aan waxyeello la ogaan karo. Si kastaba ha ahaatee, waxaan ku talineynaa in anorexia xilliyeed iyo qiimeynta heerka nafaqeynta iyadoo la adeegsanayo hababka heerka dahabka ah18,19,146-150 waa in ay noqdaan qayb muhiim ah oo ka mid ah daraasaddan iyo in wax kasta oo nafaqeyn ah oo soo socda ee bukaanka soonka iyo/ama FMDs si degdeg ah loo saxo.

Gabagabada

Soonka xilliyeedka ah ama FMD-yadu waxay si joogto ah u muujiyaan saamaynta kansarka ka hortagga kansarka ee moodooyinka kansarka jiirka oo ay ku jiraan awoodda lagu xoojinayo daaweynta kiimikaad iyo TKIs iyo inay kiciyaan difaaca ka hortagga kansarka. Wareegyada FMD ayaa aad uga macquulsan hababka cuntada ee joogtada ah sababtoo ah waxay u oggolaanayaan bukaanada inay si joogto ah u cunaan cuntada inta lagu jiro FMD, ilaalinta cunto caadi ah inta u dhaxaysa wareegyada mana keenaan miisaan lumis daran iyo suurtogalnimada waxyeellada nidaamka difaaca iyo endocrine. Waxaa xusid mudan, sida daawayn gooni ah, soonka xilliyeed ama wareegyada FMD waxay u badan tahay inay muujiyaan waxtarka xaddidan ee ka dhanka ah burooyinka la aasaasay. Dhab ahaantii, jiirarka, soonka ama FMD-yadu waxay saameeyaan horumarka tiro kansar ah oo la mid ah kiimoterabiga, laakiin kaligood, dhif ayay u dhigmaan saamaynta la helay marka lagu daro daawooyinka kansarka taasoo keeni karta badbaado aan kansar lahayn11,59. Sidaa daraadeed, waxaanu soo jeedinaynaa in ay tahay isku dhafka wareegyada FMD ee xilliyeedka leh daaweynta caadiga ah ee haya awoodda ugu sareysa si kor loogu qaado badbaadada kansarka ee bukaanka, sida ay soo jeedinayaan moodooyinka jiirka11,59 (Jaantus 3).

Isku dhafkan ayaa laga yaabaa inuu si gaar ah u xoogaysto dhowr sababood: marka hore, daawooyinka kansarka iyo daawaynta kale waxay noqon karaan kuwo waxtar leh, laakiin qayb ka mid ah bukaannada kama jawaabaan sababtoo ah unugyada kansarku waxay qaataan xeelado kale oo dheef-shiid kiimikaad ah oo horseedaya badbaado. Hababkan kale ee dheef-shiid kiimikaadka ayaa aad u adag in lagu sii wado soonka ama xaaladaha FMD sababtoo ah cilladaha ama isbeddelka gulukooska, asiidhyada amino-yada qaarkood, hormoonnada, iyo arrimaha koritaanka, iyo sidoo kale waddooyinka kale ee aan la garanayn ee keena dhimashada unugyada. Marka labaad, soonka ama FMDs waxay ka hortagi karaan ama yareyn karaan iibsashada caabbinta. Seddexaad, soonka ama FMD-yadu waxay unugyada iyo xubnaha caadiga ah ka ilaaliyaan waxyeelada ay keento dawooyinka kansarka ee kala duwan. Iyada oo ku saleysan caddaynta saxda ah iyo kiliinikada ee suurtogalnimada, badbaadada iyo waxtarka ( dhimista IGF1, dufanka visceral iyo Waxyaabaha halista ah ee wadnaha iyo xididdada dhiigga), FMDs waxay sidoo kale u muuqdaan hab cunto oo macquul ah oo lagu barto ka hortagga kansarka. Caqabadda mustaqbalka ee muhiimka ah waxay noqon doontaa in la aqoonsado kuwaas burooyinka kuwaas oo ah musharaxiinta ugu fiican ee ka faa'iideysan kara soonka ama FMDs. Xataa noocyada kansarka ee sida muuqata aan ka jawaabin soonka ama FMD-yada, waxaa laga yaabaa inay weli suurtogal tahay in la aqoonsado hababka iska caabbinta iyo in la farageliyo daawooyinka awood u leh inay soo celiyaan caabbintaas. Taa beddelkeeda, taxaddar dheeraad ah waa in lagu qaataa noocyada kale ee cuntooyinka, gaar ahaan haddii kalooriyadu ku badan yihiin, sababtoo ah waxay u horseedi karaan inay ka sii daraan oo aan la joojin. koritaanka Kansarrada qaarkood. Tusaale ahaan, KD wuu kordhaa koritaanka oo ah nooc melanoma ah oo leh BRAF beddelmay oo ku jira jiirarka123, waxaana sidoo kale la sheegay inay dardargelinayso horumarka cudurka ee jiirka AML model72.

Intaa waxaa dheer, waa lagama maarmaan in lagu dabaqo FMD-yada fahamka hababka ficilka, tan iyo awooddooda haddii si khaldan loo codsado waxay dhalin kartaa saameyn xun. Tusaale ahaan, marka jiirarka la soomo oo lagu daaweeyay kansar awood leh ka hor inta aan dib loo nuujin, tani waxay keentay koritaanka foci aberrant ee beerka, xiidanka. iyo malawadka marka la barbar dhigo jiirka aan soomin151,152. Inkasta oo hababka ku lug leh saamayntan aan la fahmin, iyo waxyaalahan ayaa laga yaabaa in aysan dhalin burooyinkaDaraasadahani waxay soo jeedinayaan in ugu yaraan 24 saacadood u dhaxaysa daaweynta kiimoterabiga iyo ku noqoshada cuntada caadiga ah ay muhiim tahay in la iska ilaaliyo in la isku daro calaamadaha dib-u-soo-nooleynta ee xilliga dib-u-celinta ka dib soonka iyo heerarka sare ee daawooyinka sunta ah sida kiimoterabiga. Daraasaadka kiliinikada ee soonka ama FMD ee bukaanada qaadanaya kemotherabi waxay taageertaa suurtogalnimada iyo badbaadada guud48. Tijaabo aan kala sooc lahayn oo cabbir yar oo diiwaangashan 52,53,58,61 bukaan, FMD waxay ka caawisay bukaanada inay ilaashadaan tayada noloshooda inta lagu jiro kiimoterabiga waxayna yareeyeen daalka34. Intaa waxaa dheer, xogta hordhaca ah waxay soo jeedinaysaa suurtagalnimada soonka ama FMD-yada si loo yareeyo kiimoterabiga la kiciyay Dhaawaca DNA ee unugyada caafimaadka qaba ee bukaanada52,53.

Daraasadaha caafimaad ee joogtada ah ee FMDs ee bukaanada qaba kansarka63,65�68 waxay bixin doonaan jawaabo adag oo ku saabsan in qorida FMD-yada xilliyeedka ah oo ay weheliso wakiilada ka hortagga kansarka ee caadiga ah ay gacan ka geysato hagaajinta dulqaadka iyo waxqabadka kan dambe. Waxaa muhiim ah in la tixgeliyo in FMD-yadu aysan wax ku ool u yeelan doonin yareynta dhibaatooyinka daawaynta kansarka ee dhammaan bukaannada mana ka shaqeyn doonaan hagaajinta waxtarka dhammaan daawaynta, laakiin waxay leeyihiin awood weyn oo ay sidaas ku sameeyaan ugu yaraan qayb iyo suurtagal. qayb weyn oo ka mid ah bukaanada iyo daawooyinka. Bukaannada daciifka ah ama nafaqo-xumada hayso ama bukaannada khatarta ugu jira nafaqo-xumada waa in aan lagu qorin daraasadaha kiliinikada ee soonka ama FMDs, iyo heerka nafaqeynta bukaanka iyo anorexia waa in si taxadar leh loola socdo inta lagu jiro tijaabooyinka bukaan-socodka. Ku habboon qaadashada borotiinka, acids dufanka muhiimka ah, fitamiinada iyo macdanta oo la isku daray, halka ay suurtagal tahay, oo leh iftiin iyo/ama dhaqdhaqaaq jireed dhexdhexaad ah oo loogu talagalay kordhinta murqaha mass waa in lagu dabaqaa inta u dhaxaysa soonka ama wareegyada FMD si bukaanadu u ilaashadaan miisaan jidh caato ah18,19. Habkan hab-cuneedka kala duwan ayaa kor u qaadi doona faa'iidooyinka soonka ama FMD-yada iyadoo isla markaana laga ilaalinayo bukaanka nafaqo-xumada.

Tixraacyo:

• 

• 

• 

•